截至到2020年7月30日，COVID-19的全球大流行已造成1655萬人感染，累計死亡病例超過65萬人，對全球公共衛生安全和經濟造成了前所未有的威脅。天然免疫反應在抵抗病毒入侵中發揮重要作用，因此病毒逃逸宿主天然免疫被認為是其重要的致病機理之一，但目前有關2019新型冠狀病毒天然免疫逃逸的機理還不清楚，闡明該機制對于病毒致病機理的認識及臨床使用干擾素治療具有重要的意義。

2019新型冠狀病毒暴發初期王健偉課題組快速開展了新型冠狀病毒與天然免疫相互調控的研究。首先與仙臺病毒感染和poly（I:C）刺激相比，發現2019新型冠狀病毒感染誘導I型干擾素產生的延遲，并且I型干擾素能夠顯著抑制病毒感染，提示病毒對于I型干擾素比較敏感，可能存在抑制干擾素產生及其下游反應的機制。接著，利用IFN啟動子激活實驗篩選了23個2019新型冠狀病毒編碼蛋白對于IFN產生的影響，發現病毒的NSP1，NSP3，NSP12，NSP13，NSP14和ORF6等多個蛋白能夠抑制I型干擾素的產生。進一步研究發現ORF6通過抑制IRF3進入細胞核進而抑制干擾素的產生。產生的IFN分泌到細胞外，與受體結合作用于自身或周圍細胞，激活Jak-STAT1信號通路，誘導干擾素刺激因子的表達，抵抗病毒。篩選發現ORF6也顯著抑制干擾素下游信號通路，其通過抑制STAT1進入細胞核而抑制干擾素下游信號通路，ORF6的C末端是其抑制干擾素反應的重要區域。綜上，該研究發現SARS-CoV-2對IFN預處理敏感，提示感染早期使用IFN治療可能是針對新冠肺炎治療的一種選擇。該研究也初步闡明了SARS-CoV-2感染與宿主天然免疫之間的相互作用，為2019新型冠狀病毒發病機制的認識提供了依據。我所雷曉波研究員、董曉婧博士和碩士研究生馬睿憶為本文共同第一作者，王健偉研究員為通訊作者，相子春研究員和北京大學周卓副研究員為共同通訊作者。本研究工作得到國家科技重大專項、國家重點研發計劃、國家自然科學基金和中國醫學科學院醫學與健康科技創新工程等項目的資助。

圖1. SARS-CoV-2編碼蛋白對于仙臺病毒介導的IFNβ啟動子激活的影響

圖2. ORF6通過C末端抑制STAT1進入細胞核