截至目前，新冠病毒仍然在持續性傳播并產生新的變異株，仍需開發廣譜有效的抗病毒藥物。LCB1是一種通過計算機設計的由56個氨基酸組成的小蛋白，以SARS-CoV-2 S蛋白受體結合域（RBD）為靶點，具有強大的體外和體內抑制活性。然而，最近的一些研究表明，新出現的SARS-CoV-2變異株對LCB1的抑制具有高度耐藥性，從而挑戰了其作為候選藥物開發的潛力。因此，我們致力于開發新的基于LCB1的抑制劑，以克服耐藥性問題。

2022年1月20日，何玉先教授團隊在《Antiviral Research》雜志發表了題為“Development of highly effective LCB1-based lipopeptides targeting the spike receptor-binding motif of SARS-CoV-2 ”的研究論文。在這項研究中，研究人員以LCB1為模板產生了一種保持高效抗病毒活性的截短肽，命名為LCB1v8。然后，通過用不同的脂質修飾LCB1v8分別產生硬脂酸修飾的LCB1v17和膽固醇修飾的LCB1v18，這兩種脂肽在抑制SARS-CoV-2假病毒和真病毒感染都非常有效。進一步的研究表明，基于LCB1的抑制劑在結構上具有類似的α-螺旋性和熱穩定性，并以高親和力與靶標模擬RBD蛋白結合。脂肽與病毒膜和細胞膜的結合大大增強，同時也顯著提高了對新出現的SARS-CoV-2變異株的抑制活性。此外，LCB1v18在K18-hACE2轉基因小鼠中對致命型SARS-CoV-2病毒的感染具有很好的預防和治療效果。總之，本研究為理解LCB1抑制劑的結構和活性關系提供了重要信息，并將指導新型抗病毒藥物的研究。

圖. LCB1v18在K18-hACE2小鼠中預防和治療效果

中國醫學科學院病原生物學研究所何玉先教授和軍事醫學科學院微生物流行病研究所趙光宇研究員為本文的通訊作者，中國醫學科學院病原生物學研究所朱園美、劉念和軍事醫學科學院微生物流行病研究所李敏為本文的共同第一作者。該研究得到中國醫學科學院醫學與健康科技創新工程（2021-I2M-1037）、國家自然科學基金（82221004, 82230076）等項目的支持。