膜融合是病毒感染宿主細(xì)胞的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，也是抗病毒藥物研發(fā)的重要靶點(diǎn)。恩夫韋肽（又名T-20）是目前臨床上僅有的抑制病毒膜融合的藥物，用于HIV-1感染的聯(lián)合治療，但該藥抗病毒活性相對(duì)較低，且在體內(nèi)外容易誘導(dǎo)耐藥，往往導(dǎo)致治療的失敗。基于HIV-1膜融合蛋白gp41的結(jié)構(gòu)和功能，國(guó)外學(xué)者設(shè)計(jì)了富含螺旋結(jié)構(gòu)的多肽類(lèi)膜融合抑制劑SC29EK，其對(duì)不同亞型的HIV-1毒株及T20耐藥株均具有較好的抗病毒活性。本論文對(duì)SC29EK自身的耐藥機(jī)制進(jìn)行了系統(tǒng)的研究，發(fā)現(xiàn)位于gp41蛋白的多個(gè)耐藥突變位點(diǎn)。同時(shí)，從耐藥突變對(duì)抑制劑結(jié)合能力和對(duì)病毒感染能力的影響兩個(gè)方面深入探討了HIV-1對(duì)SC29EK耐藥的分子機(jī)制，并通過(guò)解析SC29EK與靶序列復(fù)合物的結(jié)構(gòu)加以驗(yàn)證。因此，本研究對(duì)進(jìn)一步明確HIV-1膜融合機(jī)制具有重要的科學(xué)意義，對(duì)病毒膜融合抑制劑的研發(fā)具有較高的指導(dǎo)價(jià)值。